Imagens Especulares da Inovação: Estereoisômeros e Patentes

25 de set.

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A estereoisomeria, fenômeno pelo qual moléculas de fórmula molecular idêntica diferem apenas no arranjo espacial de seus átomos, está no centro de algumas das inovações mais relevantes da química farmacêutica, agroquímica e de materiais das últimas décadas. A compreensão da base científica desse fenômeno é essencial para a caracterização técnica exigida em pedidos de patente que reivindicam estereoisômeros como objeto de proteção. Este artigo aborda os fundamentos químicos da estereoisomeria, as técnicas analíticas empregadas em sua caracterização, os métodos de obtenção de compostos enantiomericamente puros e casos científicos emblemáticos que ilustram por que a estereoquímica não é um detalhe acessório, mas um determinante central das propriedades biológicas e físico-químicas de um composto.

Fundamentos químicos da estereoisomeria

Isômeros são compostos com fórmulas moleculares idênticas que diferem na natureza, sequência de ligação ou arranjo espacial de seus átomos. Dentro dessa classe, destacam-se três categorias particularmente relevantes para a inovação química:

Enantiômeros: moléculas que possuem um centro quiral e que se apresentam como imagens especulares não sobreponíveis uma da outra.
Diastereoisômeros: estereoisômeros que não são imagens especulares entre si e que, ao contrário dos enantiômeros, apresentam propriedades físico-químicas distintas (ponto de fusão, solubilidade, reatividade).
Atropoisômeros: uma subclasse de isômeros conformacionais que pode ser isolada como espécie química pura, originada de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, geralmente devido a substituintes volumosos.

A quiralidade, termo derivado do grego cheir (mão), descreve justamente essa propriedade de não-superponibilidade especular. Em um ambiente aquiral, dois enantiômeros são quimicamente indistinguíveis; porém, ao interagir com outras moléculas quirais, como enzimas, receptores e proteínas transportadoras do organismo, cada enantiômero pode se comportar como uma entidade química funcionalmente distinta, o que frequentemente resulta em diferenças significativas nos resultados terapêuticos e toxicológicos entre um enantiômero e outro.

Por que a estereoquímica importa? A tragédia da Talidomida

Nenhum exemplo ilustra melhor a relevância científica da estereoquímica do que o caso da talidomida. Comercializada como sedativo racêmico no final da década de 1950, a talidomida foi administrada a milhares de gestantes sem que seus efeitos sobre o desenvolvimento embrionário fossem adequadamente conhecidos. Como consequência, milhares de crianças nasceram com alterações congênitas graves, incluindo a focomelia, caracterizada pelo encurtamento acentuado ou pela ausência de segmentos dos membros. Também foram observadas malformações nos ouvidos, olhos, coração, rins e outros órgãos, além de perdas gestacionais e mortes neonatais.

EVANS, H. Thalidomide: how men who blighted lives of thousands evaded justice. The Guardian, London, 2014.

Caracterização técnico-científica de estereoisômeros

Do ponto de vista da descrição científica de um estereoisômero, a determinação da configuração absoluta do centro quiral no momento do depósito é o requisito central. As Diretrizes de Exame do INPI para a área de Química relacionam um conjunto de técnicas analíticas empregadas para essa finalidade, entre as quais se destacam:

“Técnicas analíticas, tais como dicroísmo circular, ressonância magnética nuclear (com ou sem adição de reagente de deslocamento quiral), birrefringência circular, dispersão rotatória óptica, cromatografia (com coluna quiral), polarimetria e difratometria de raios X de monocristal podem ser utilizadas para a caracterização do enantiômero/atropoisômero/diasteroisômero pleiteado.” (DIRPA - INPI, 2017)

Além da identificação estrutural, a completa caracterização científica de um estereoisômero exige a descrição dos parâmetros do processo de obtenção, tais como, reagentes empregados (especialmente na etapa de formação do centro quiral), condições reacionais, métodos de isolamento e purificação, bem como a determinação do excesso enantiomérico obtido e do método analítico usado para sua aferição. Esse cuidado metodológico se justifica cientificamente pela possibilidade de racemização (perda da pureza estereoquímica) durante etapas de síntese ou manipulação, fenômeno que, como visto no caso da talidomida, pode ocorrer inclusive in vivo, dependendo da labilidade configuracional da molécula.

Como cumprir o critério de novidade?

Os compostos estereoisômeros são considerados novos caso o estado da técnica não descreva o enantiômero, atropoisômero ou diastereoisômero especificamente reivindicado. Também será atribuída a novidade nos casos em que tenham sido descritos no estado da técnica enantiômero/atropoisômero/diasteroisômero isolados da natureza e que seja agora reivindicado o antípoda destes.

Este é o ponto mais importante do critério: quando o estado da técnica já revela o composto em uma mistura estereoisomérica, como uma mistura racêmica, os compostos enantioméricos ou atropoisoméricos puros, em si, não são considerados novos, visto que a mistura estereoisomérica já possui ambos os estereoisômeros.

“(...), uma vez que no estado da técnica já tenha sido revelado o composto em uma mistura estereoisomérica, tal como uma mistura racêmica, os compostos enantioméricos ou atropoisoméricos puros, em si, não são considerados novos, visto que a mistura estereoisomérica já possui ambos os estereoisômeros. Ressalta-se que, quando o estado da técnica não especificar a configuração absoluta dos centros quirais dos compostos descritos, tampouco seja observada qualquer influência quiral no processo de síntese de tais compostos, será considerado que a distribuição dos enantiômeros ocorre de forma equitativa, ou seja, trata-se de uma mistura racêmica.” (DIRPA - INPI, 2017)

Diante do exposto, fica evidente que o critério de novidade para estereoisômeros não pode ser avaliado apenas em termos formais ou nominais. Para tal, o técnico no assunto deve fundamentalmente empregar técnicas analíticas adequadas para caracterizar de forma inequívoca a configuração absoluta do composto reivindicado e para compará-la com o que efetivamente foi revelado no estado da técnica.

Da ciência à inovação protegível: por que a caracterização rigorosa importa

Do ponto de vista científico, a exigência de caracterização estrutural completa de um estereoisômero reflete um princípio experimental básico: a atividade biológica, a estabilidade, a solubilidade e o perfil de segurança de um estereoisômero são propriedades específicas daquela configuração espacial particular, não sendo extrapoláveis, sem evidência experimental direta, a partir do composto racêmico ou de outros estereoisômeros da mesma família estrutural. Por essa razão, dados comparativos de atividade (por exemplo, ensaios farmacológicos ou biológicos comparando o estereoisômero isolado ao composto racêmico ou ao estereoisômero mais próximo já descrito na literatura) constituem a evidência científica central para demonstrar que a forma isolada apresenta propriedade tecnicamente distinta e não previsível a partir do conhecimento pré-existente.

Considerações finais

A estereoisomeria exemplifica como um detalhe aparentemente sutil da estrutura molecular pode determinar diferenças drásticas em atividade farmacológica, toxicidade, estabilidade físico-química e comportamento no estado sólido. A caracterização científica rigorosa é o elemento que conecta o rigor da química estrutural à possibilidade de se reconhecer, em um estereoisômero, uma contribuição tecnicamente nova e não evidente frente ao estado da técnica.

Sobre a Forensica

Estereoisômeros, polimorfos, processos de síntese, dados de caracterização físico-química, como vimos ao longo desta conversa, questões de novidade e suficiência descritiva em Química não se resolvem apenas com argumentação jurídica: elas exigem dados analíticos sólidos, gerados e interpretados por quem entende de verdade a ciência por trás da molécula. É exatamente essa a proposta da Forensica: conectar profissionais do Direito a especialistas científicos qualificados, transformando conhecimento técnico em análises fundamentadas para decisões jurídicas mais seguras.

Referências bibliográficas

· INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL (INPI). Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente: Aspectos Relacionados ao Exame de Pedidos de Patente na Área de Química. Diretoria de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados (DIRPA), 2017.

· CHIRALPEDIA. Thalidomide. Disponível em: <https://chiralpedia.com/blog/thalidomide/>.

· CHIRALPEDIA. Catalysts of Change: Advancements in Asymmetric Synthesis. Disponível em: <https://chiralpedia.com/blog/p4-catalysts-of-change-advancements-in-asymmetric-synthesis/>.

· CHIRALPEDIA. Part 2: Fundamental Concepts of Chirality. Disponível em: <https://chiralpedia.com/blog/part-2-fundamental-concepts-of-chirality/>.

· EVANS, H. Thalidomide: how men who blighted lives of thousands evaded justice. The Guardian, London, 14 nov. 2014. Disponível em: <https://www.theguardian.com/society/2014/nov/14/-sp-thalidomide-pill-how-evaded-justice>.

· ARIËNS, E. J. Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. European Journal of Clinical Pharmacology, v. 26, n. 6, p. 663–668, 1984.

· TUCKER, G. T. Chiral switches. The Lancet, v. 355, p. 1085–1087, 2000.

· ERIKSSON, T.; BJÖRKMAN, S.; HÖGLUND, P. Clinical pharmacology of thalidomide. European Journal of Clinical Pharmacology, v. 57, n. 5, p. 365–376, 2001.

· THE ROYAL SWEDISH ACADEMY OF SCIENCES. The Nobel Prize in Chemistry 2001: Press Release — "for the development of catalytic asymmetric synthesis". Estocolmo, 2001. Disponível em: <https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/>.

· U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA). Development of New Stereoisomeric Drugs — FDA Policy Statement, Federal Register 57 FR 22249, maio de 1992.